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解析 :POCT类体外诊断试剂注册技术要求!

POCT类体外诊断试剂具有操作简便、现场检测、标本处理有求低、快速出具结果等一般特点 ,通常适用小型检验仪器 ,是临床检验中心高通量 、大型自动化检验的有力补充 ,具有一定的特点 。依据国务院2014年颁发的《医疗器械监督管理条例 》,结合国家食品药品监督管理部门颁发的系列规定 、办法 ,对 POCT类体外诊断试剂产品的注册申报相关技术要求进行探讨 ,为注册相关人员的工作提出建议。 



检验医学正经历新的转型,理论创新与技术创新推动临床检验走 向两大方 向,一是大型化,重点是适用于规模化、集 中化检测的大型自动化、高通量检验仪器及配套试剂 ,二是小型化 ,重点是适用于即时、现场 、单人份检测的小型快速检验仪器或床边化体外诊断试剂。目前 ,小型、快速 的 POCT已经成为医学检验 的一种新模式。


即时检测(point.of-caretesting,POCT)的概念源于国外,其含义在实践中不断获得发展,分别有现场快速检测、近患者检测(near.patienttesting)、床边检测(bedsidetesting)、检验科外检测(extra-laboratorytesting)等不同理解。

美国国家临床生化科学院(NationalAcademyofClinicalBiochemistry,NACB)将 POCT定义为“在接近患者治疗处 ,由未接受临床实验 室科学训练的临床人员或患者 (自我监测、检测)进行的临床实验 室检验,换 言之,POCT指在传统、核心或中心实验室以外进行 的一切检验” 。国内则将 POCT定义为在患者近旁进行的、采用可携带式分析仪器及配套试剂 ,具有操作简便和 能快速得到检测结果的检测方式 。我国2014年颁布的国家标准将 POCT对应的中文含义界定为“即时检测”,也重点突出了POCT现场性、时效性、简便性的特点,提出即时近患者检测有益于患者和 医疗机构 。POCT是一个包括仪器、试剂、人 员、管理、制度等多方面的完整体 系,其中POCT类体外诊断(invitrodiagnostic,IVD)试剂处于体 系的核心位置 。因其具有操作简便 、现场检测、标本处理 要求低 、可快速 出具结果等一般特点,通常无需仪器设备或仅 需简便易携的小型仪器 ,成为体外诊断试剂中一类具有显著特点的产品系列,因此在该类产品的注册 申报过程 中具有一些需要着重考虑 的技术要求。

笔者根据国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁布的现行有效的规定和办法 ,分析该 类产品的技术特点,结合笔者在 IVD产 品注册审评 中对 POCT类 IVD试剂的理解和经验总结,提 出对该 类产品注册 申报的注册技术要求及资料撰写注意事项的建议 ,分析 2014年新修订 的《医疗器械监督管理条例》对该类产品注册 的影响,供 申报注册 、注册检测 、临床研究、技术审评等注册相关人员以及从事 POCT类 IVD试剂的临床应用和科学研究的临床检验工作者参考使用。


 POCT类 IVD试剂的技术特点分析

POCT类 IVD产品的优势在于即时、快速、现场 出结果 ,既可在大型临床检验 中心使用 ,更可广泛应用于门急诊、ICU及各临床科室,获得血糖监测、血气检测、血液/尿液生化分析 、早孕检测 、传染病病原体检测、蛋

白标志物检测等广泛应用。目前 ,该类产品的方法学涵盖了生化、免疫、分子等,主要应用的技术包括干化学技术、免疫层析技术、免疫渗滤技术、多层涂膜技术 、生物传感器 -9生物芯片技术 等,随着 POCT检验仪器小型化,掌上型 PCR检测设备-9配套试剂已上市应用。其中,基于抗原抗体反应的免疫学方法发展迅速 ,应用也最为广泛 ,包括胶体金法、乳胶凝集法、免疫荧光法、化学发光法、上转发光法等,检测靶标包括肿瘤标志物、心脑血管疾病蛋 白标志物、炎症 因子、传染病病原体等等。根据对检测靶标 的检 出情况可 以将该类产品进一步划分为定性试剂和定量试剂两类,定性试剂通过临界值 的确定,实现对检测 目标物“有”或“无”的判断,如早早孕试纸 ;定量试剂则通过 引入 系列标准 品,实现对检测 目标物“多”或者“少”的准确定量 ,家用血糖试纸是典型代表。精确分析是临床检验技术发展的必然趋势 ,新技术和新材料的发展 ,多种技术元素的有机结合,使得 POCT开始具有可 以和大型检测设备相媲美的精确定量能力 ,进而推动 POCT从定性或半定量到精确定量的新阶段。

由于 POCT类 IVD试剂组成比较复杂,在检测原理 、检测性能 、使用人群、适用机型、检测 目的等方面千差万别 ,专业跨度大 ,使用 时要求其既满足现场检测、快速 出具结果(一般 15~3O分钟),又要满足 与传统的采用复杂技术的大型临床检验仪器 的符合性要求。因此,在注册要求上,一方面要遵循体外诊断试剂的通用注册要求,同时非常有必要根据产品种类不同提出具体 的注册技术要求,从而达到指导注册申报和科学研究的目的。也是国家医疗器械术审评门一 直以来开展的重要工内容之一 。


POCT类IVD试剂的注册技术要求

CFDA医疗器械技术审评中心根据注册审评需要,通过审评经验总结和广泛征求意见,先后颁布 了一系列注册技术指导原则,未来还将根据企业申报情况和实际工作需求 ,研究推出覆盖更多产品的指导原则。相关文件特别注意区分了定性试剂-9定量试剂。金标 类定性试剂市场占有率高 ,各类抗原、抗体均可检测,也是企业 申报品种最 多的;发光免疫 类试剂一般为定量试剂,需要配备相应的检测仪器,在产 品检测性能上较金标类产 品有优势。POCT类 IVD试剂的注册申报资料自2014年 10月 1日起按 照《体外诊断试剂注册 申报资料要求和批准证明文件格式》执行。现对其 中五项资料内容提出以下建议 ,供参考。

产品说明书:产品说明书是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理 医学解释的重要依据。说明书的撰写应当符合《体外诊 断试剂说明书编写指导原则》要求,结合《医疗器械说明书和标签管理规定》。产品的预期用途应用词严谨 、准确 ,避免夸大适用范围,保证使用者的正确使用。

POCT体外诊 断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂之外 ,体外诊断试剂均按 医疗器械管理 ,执行《体 外诊断试剂注册管理办法(试行)》。作为体外诊断试剂的一类,POCT类试剂 既需遵循医疗器械管理 的一般规定 ,还需遵守针对体外诊断试剂注册申报、质量体系考核、分类等方面的系列特别要求。

2014年3月7日,国务院第 650号令公布修订后的《医疗器械监督管理条例》,于2014年6月1日起实施。CFDA为配合条例的实施,颁布了一批新的管理办法和实施细则 ,包括新的《医疗器械注册管理办法》、《体外诊断试剂注册管理办法》,已实施或于2014年10月1日起正式实施。新规的颁布实施 ,对POCT类 IVD试剂的注册提出了新的要求,需要仔 细研读 ,全面执行,并在具体工作过程 中注意区分和理解新旧规定的不同之处 。

新规规定产品的医疗器械注册证书有效期由4年变为5年,有效期届满前 由重新注册改为延续注册,延长了注册证书的有效期间,有利于企业推广使用 ;延续注册应 当在有效期届满 6个月之前提 出申请 ,注册人未在规定期限内提出申请的不予延续注册 ,较旧法规“证书有效期届满前 6个月内,申请重新注册”的规定更为严格,需要注册 申请人强化对产品延续注册的工作安排,提前准备 ,特别要预 留出足够的时间进行产品的质量管理体系现场检查和出具报告等。

新规规定产品的上市审批顺序为先申请医疗器械注册证书,后申请产品的生产许可证,与旧法规要求企业先获得生产许可证 ,再进行具体 品种注册证书的申报流程 正好相反,有利于注册申请人减少前期资金投入 ,保证研发效果 ;新法规规定根据产品风险程度 的高低 ,按 照《体外诊断试剂分类 目录》分 类管理,第一类体外诊 断试剂进行备案管理,第二类和第三类体外诊断试剂实行注册管理 ,有别于旧法规一刀切的实现注册管理 、全部审批等,进而实现了审评资源的优化,避免了层层审批的浪费。

新规下注册资料中拟定产品标准改为编写“产品技术要求”,在基本要求、内容要求和形式要求上都有了新的变化和具体要求,明确指 出体外诊 断试剂产 品检验方法中应明确说明采用的参考品/标准品、 样本制备方法、使用的试剂批次和数量 、试验次数、计算方法,对于第三类体外诊 断试 剂类产品,产 品技术要求中应以附录形式明确主要原材料 、生产工艺及半成品要求。其中还强调了医疗器械检验机构应 当对申请人提交的产 品技术要求进行预评价 。

在产品的临床方面 ,“临床试验”调整为“临床评价”,强调通过临床文献资料 、临床经验数据 、临床试验等信息对产 品是否满足使用要求或者预期用途进行确认,并提出了申请第二类 、第三类体外诊断试剂免于进行临床试验 的几种情形,部分产品将根据国家药监部门公布的体外诊断试剂目录免于临床试验。注册检验改在质量体 系考核和临床实验前进行,检验用样品仍 由药监部门抽取 ,临床试验要求在获得注册检验合格报告后方可进行。如果该类产品由消费者个人自行使用 ,则要求在临床试验时包含无 医学背景的消费者对产品说明书认知能力的评价。此外 ,开展 IVD临床试验 ,应当向申请人所在地省级药监部 门备案,并将备案情况通报临床试验机构所在地的同级药监部门和卫生主管部门。


注册申报建议

现阶段 POCT类 IVD试剂的注册处于新旧规定过渡时期,作为上位法的国务院法规《医疗器械监督管理条例》已经生效,与之配套 的实施细则正在逐步推出并即将开始正式实施,需要充分评估新法规对产品注册的影响,结合新推出的实施细则,参照 已公布 的注册技术指导原则,有效利用过渡期 ,多与审评部门咨询沟通 ,推进产品的注册进程 。

企业注册申报过程中应高度重视资料的补充工作。CFDA通知指 出:技术审评部 门对注册申报资料进行审评后,需要补充资料的,应当一次性告知生产企业,生产企业应当按 照《医疗器械注册管理办法》的要求一 次性补充完备 ;对未按规定的注册形式进行 申请、注册申报资料内容与申请项 目明显不符、根据申报资料无法进行安全有效性评价 以及其他不能确保安全有效 的申请项 目,相应 的注册管理部 门应 当做 出不予注册的决定 。在审评部门强调一次性发补及退审应退则退的相关规定下 ,好的资料补充带来好的审评结果。

企业应注重对注册专员的培训。注册专员承担着企业与技术 审评方直接沟通 的重要职责,要求其既具有法律法规的敏感性,熟悉各类注册相关法规和技术要求,又能够熟悉公司产品,具有一定的技术沟通能力,保证在资料撰写、提交、修订的全过程 中把企业的全面信息、审评员的真正要求消化吸收,做到信息的有效沟通。因此要格外重视对注册专员的培训,应 当包括法规培训和技术能力培训。企 业应引导注册专 员和技术人员积极与审评部门主审人员沟通协调,充分理解审评意见,善于表述 自身诉求。

为了更好的推动对具体类别产品的技术审评,国家医疗器械技术审评部门经常组织行业专家、代表性企业、临床医生 、检验 医师等编写注册技术指导原则 、行业标准等规范性文件 ,建议作为产品临床评价者和终端用 户的临床检验专家和作为注册申报主体的企业、科研机构等都能积极参与,建言献策 ,使最终 出台的规范文件既能促进行业的发展,提升产品质量,也能有效推动注册工作水平的提高。POCT类体外诊 断试剂 注册技术要求解析