基因检测可以说从根本上为实现疾病精准诊疗提供了可能性，当精准诊疗得到实现，患者痛苦将大大减少，疾病负担也将大大下降。基因检测已经对医疗产生巨大影响，接下来它还会掀起更多的诊疗革命。记者｜黄 祺
河南郑州，一位59岁的女患者因为长期反复发烧、咳嗽、咳痰，住进了郑州大学第一附属医院呼吸内科。经过检查，医生发现她患有多种疾病：双肺多发高密度结节，怀疑为肺结核、感染或肿瘤；全身多处淋巴结肿大；肝占位。但这些是疾病的表现，到底是什么引起患者发烧、咳嗽以及淋巴肿大呢？医生们开始“探案”。通常肺部有阴影、反复的发烧首先考虑感染和肿瘤，但奇怪的是，传统的细菌培养没有找到致病菌，抗菌素治疗后没有见效，而多次肺部穿刺活检也找不到肿瘤细胞。住院一个星期后，患者的病因却还是谜团。治疗团队决定向基因检测技术寻求帮助，mNGS检测结果显示：患者感染人疱疹病毒4型（EB病毒），同时检出染色体拷贝数异常，提示肿瘤信号。明确了感染病原体后，医生给予的针对性药物很快有了作用，肺部的炎症好转了。患者办理出院当天，最终的病理结果印证了基因检测作出的另一个判断：患者患“颈深部肿物”淋巴瘤。这种临床上少见的肿瘤，给医生诊断带来了巨大的困难，基因检测在这一次的“探案”中显然发挥了重要的作用，给呼吸内科的医生们打开了新的诊断思路。类似这样的“探案”故事，近几年越来越多地出现在中国的医院里，临床医生们通过一个个诊断认识了基因检测技术，对这一新技术的信任与日俱增。投资者的目光更能说明基因检测产业的火热。国内许多基因检测公司创立可能仅仅三五年，但已经是多家投资公司绕不开的候选对象；反过来说，如果一家知名投资公司案头上没有几家基因检测企业，那只能说太落伍了。基因检测是一个年轻的产业，多数公司成立时间只有三五年。海南博鳌乐城永不落幕国际创新药械展的展厅里，国内头部基因检测企业与各家跨国药企巨头并肩而立；互联网售药平台上，可以在家中使用的基因检测产品在各种促销活动中卖力吆喝；学术会议中，基因检测公司发布的最新信息会牢牢吸引住业界专家的注意力……市场无比火热、新创企业如雨后春笋、新产品不断涌现、技术迭代加速——如果说普通人对以上这些并不十分关心，那么孕前诊断更加精准、肿瘤辅助诊断提高治疗效果、感染性疾病病原体快速锁定……这些基因检测技术带来的疾病诊疗上的变化，就和每个人都有了关系。中国的基因检测技术创新，可以说是新技术领域内与领先国家差距最小的细分领域。也就是说，中国人在基因检测技术上的获益与发达国家差距已经很小，在某些基因检测项目上，中国的普及率比美国还要高出很多。近日，《新民周刊》采访了多位基因检测领域从业者和临床医学专家，他们对基因检测行业的前景无不表示看好。技术进步和精准诊疗两端的驱动，将催生更多的基因检测服务新项目诞生，它们会越来越精准、越来越便宜、越来越方便、越来越快速。基因检测可以说从根本上为实现疾病精准诊疗提供了可能性，当精准诊疗得到实现，患者痛苦将大大减少，疾病负担也将大大下降。基因检测已经对医疗产生巨大影响，接下来它还会掀起更多的诊疗革命。70年代末出生的王珺，在中国的基因检测行业里却是资深的“老人”了。2006年，从海外留学归来，有着浙江大学临床医学本科、英国邓迪大学细胞分子生物学博士学习经历的王珺，进入浙江大学的一个研究机构。这是高学历人才回国很好的事业平台，可以接触到世界最前沿的新技术，王珺在这里，第一次与基因检测亲密接触。“当年，只有院士级别的团队才有机会使用高通量测序仪。” 高通量测序仪是基因检测的最基本的硬件，高通量测序解决了一代测序一次只能测定一条序列的限制，一次运行即可同时得到几十万到几百万条核酸分子的序列，因此也被称为新一代测序。这种设备如今在国内已经非常普遍，但当时却贵为“院士专用”。王珺工作的实验室，购买了中国内地购入的第二台高通量测序仪，也是全球售出的第二十三台。中国内地第一台高通量测序仪的买家是后来声名鹊起、引领中国基因测序行业发展的华大基因，这两台价格昂贵、代表当时基因测序最新技术的仪器，前后脚来到中国。在科研岗位上工作4年后，作为国内精通高通量测序技术的第一批科研人员，王珺敏锐地看到了基因检测在临床上的巨大价值，也嗅到了这项技术巨大的市场潜力。2010年，王珺离开体制，开始和几位志同道合的年轻人一起创业，他们创立了国内第一家上市的基因测序公司——贝瑞基因，这家公司目前是产前诊断领域最有优势的基因检测企业之一。国内基因检测技术在临床上的应用，最早是从产前诊断开始的。中国过去的产前诊断技术可以说相当“粗糙”，比如为胎儿做唐氏筛查，如果有100位孕妇被判定为“高危”，最终通过羊水穿刺确认高危的仅有1位。这个基于上世纪90年代的技术，唐氏风险检出率只有65%，这样的筛查无谓地增加了孕妇因羊水穿刺带来的流产风险，也并没有起到筛查高危孕妇的作用。针对痛点，准确率大大提高的基因检测产前诊断迅速赢得了医疗机构的认可，仅仅几年就成为国内产前诊断的标配，几乎淘汰了传统技术。王珺离开科研机构开始创业的同一年，钟杰也选择离开杭州市科委系统，作为主要团队成员加入到一家医学检测外包服务公司，这家公司现如今发展成了中国体外诊断行业业务收入规模最大、第一家国内上市的独立医学实验室——迪安诊断。两家公司都非常成功，让两位感受到春江水暖的创业者有了拓展事业的雄心。杰毅生物创始人之一钟杰（左）和创始人之一王珺（右）。钟杰在迪安诊断上市后，伴随公司不断发展的同时进行了产业深入研究及一系列的投资并购。一次交流中，王珺和钟杰不约而同谈到了基因检测应用于感染性疾病精准医疗这个尚未被满足的巨大需求时，他们达成了共识，认为这是一个值得用青春去奋斗的细分领域。相仿的年纪、相似的产业经历和解决抗生素滥用这个全球性难题的共同愿望，快速促成二人合作创业。2019年初，王珺和钟杰联合发起创立了杭州杰毅生物技术有限公司（以下简称“杰毅生物”），“杰毅”是GENE（基因）的译音。这一年，也是中国基因检测行业创业最热的阶段，无数初创公司注册成立，都想在技术大潮和投资热潮中当一回弄潮儿。据天眼查专业版不完全统计，全国目前共有超5000家基因检测企业。注册高峰出现在2017年—2019年，这三年每年有约1000家基因检测公司注册成立。而这个时间距离曾经引起全球轰动、世界多个国家参与的“人类基因组计划”完成，才不过十五六年。如果用车速来描述基因检测技术的发展，那么我们眼前就是一辆从0加速到100码仅需要2秒钟的炫酷跑车。1990年正式启动的人类基因组计划，预算达30亿美元，全球科研工作者参与，花费了13年才完成对人体2.5万个基因的30亿个碱基对的测序。当时这个壮举被世界各地的媒体报道，不少中国年轻人也看到这则新闻，但并不觉得与自己有什么关系。2014年，新英格兰医学杂志报道了一个14岁男孩被成功治愈的故事。这个男孩反复发烧，有癫痫及脑积水症状，医生用传统检测方法一直查不出原因，联合用了多种高端抗生素用药效果不佳。后来，通过宏基因组测序技术证实为一种从未被报道过的病原微生物感染，医生用了很便宜但针对性强的抗生素后，男孩被治愈。这是历史上首个宏基因组临床应用成功的案例，此后基因检测在感染临床上的应用拉开帷幕。此时，第二代测序仪基因组测序技术让基因测序价格快速下降，2013年基因测序仪头部企业因美纳（Illumina）推出的HiSeqX Ten将全基因组测序价格降低到1000美元以下，而第一代测序仪的测序成本大约为1000万美元。正是在高通量测序仪技术基础之上，大量创新公司开始了各自的研发，诞生了可以应用于产前筛查、肿瘤诊断、感染病原微生物检测的应用，基因检测就此与普通人的健康也发生了关系。这就好比当初互联网建立后，各种各样的互联网应用如雨后春笋般涌现出来。2020年新冠疫情在全世界暴发，基因检测的一个应用——病毒核酸检测被推上疫情防控的关键位置，这为已经火热的基因检测产业再添一把薪火。2020年温岭爆炸事故后基因检测技术用于对重伤者的救治中。医疗领域的新技术，过去中国只能学习和跟随发达国家，但在基因检测这个非常年轻的技术领域中，中国企业基本与海外企业同时起步，并且在创新上体现出自己的优势。胡文闯教授是四川大学华西医院精准医学中心副主任，在美国学习和工作多年，曾任职美国得州大学达拉斯分校(University of Texas at Dallas)并于2017年获聘终身教授。回到国内，胡文闯也加入到基因检测产业创业的潮流中，创立了万众一芯生物科技有限公司。熟悉中美两国情况的他向《新民周刊》介绍了基因检测产业发展的历程。胡文闯介绍，2000年后，美国一批科研人员离开高校创业，他们将基因检测技术引入到临床应用和市场竞争中。迄今美国在基因检测技术创新上仍然有非常大的优势，已经发现五六百种新的致病基因靶标，市场上成熟的基因检测产品多达五六千种，规模化的基因检测公司有300多家。另外，美国积累了大量的基因检测临床数据，这些大数据是基因检测应用于疾病诊断的基础。毋容置疑的是，中国是目前基因检测产业发展速度最快的国家，一些技术的应用甚至超过美国。“比如产前诊断技术，我们的产前筛查基因检测渗入率超过40%，这是美国尚未达到的程度。”胡文闯认为，近几年火热的创业氛围，一定能孕育出创新能力非常强的中国基因测序公司。胡文闯分析说，基因检测在中国的飞速发展由几个因素决定。一个是需求驱动：随着经济收入的增长，中国人对疾病预防、精准诊疗的需求增加。“比如肿瘤的基因检测项目发展很快，现在逐步成为三甲医院肿瘤科的标配，肿瘤病人在治疗前大多会用基因测序看看有没有适合的靶向药。我们华西医院一年就做上千例肿瘤基因检测。”第二个驱动是技术驱动：新技术让基因检测变得方便、价格也已经降低。相比于芯片一类的高精尖产业，基因检测的技术门槛相对低一些，在中国很快形成了完整的产业链。还有一个驱动来自政策对科技创新企业的鼓励。“好的政策会吸引海外优秀人才回国创业。”和过去单纯地“学来用”、靠压低成本胜出的做法不同，中国的基因检测企业从一开始就重视技术创新，以此获得行业和市场的认可，具有创新能力的公司，很快就崭露头角，成为头部企业。比如杰毅生物，因其在感染病诊断领域原创研发的全自动产品解决方案，以及一次测序可以覆盖检测病原微生物和肿瘤的新技术，已经成为感染领域基因检测的领头羊企业。比如胡文闯教授团队，研发出一款便携式、快捷的核酸检测卡盒，它能够使市民自己在家完成核酸检测，30分钟可出结果。团队正在进行报证，计划逐步应用到新冠病毒、HPV病毒、口腔病原体、宠物疾病等核酸检测领域。还有一些中国企业，将癌症早筛做成了可以家庭用的产品，网上商店就可以买到，个人自检后如果发现异常，可以及时去医院进行进一步的检查。中国有广阔的市场、有巨大的潜在健康需求、有完整的产业上下游供应链，还有一大批接受高等教育、具有开阔视野的专业人才。再加上投资者的追捧、政策的倾斜，万事俱备，只要企业做出满足某一需求的创新产品，一定能够得到专业界和市场的认可。尽管成立时间只有3年，杰毅生物已经成为业界标杆性的企业，如此的发展势头，来自技术上的创新能力。医生都知道，“发热待查”可能是最让人头疼的情况，如果接到“发热待查”的患者，不仅意味着多种多样的病因，也可能意味着时间紧迫、患者病情随时可能加重。中国每年有1.2亿感染患者住院治疗，过去的治疗大多是“经验性治疗”，医生只能通过一个宽泛的检测结果结合经验来判断感染的病原体，如果一种药不管用，就换另一种药。病人和医生都希望又准又快地找到感染发烧的原因，然后针对性地治疗。杰毅生物的技术创新就集中在感染性疾病诊断的“准”和“快”这两个点上。王珺介绍，杰毅生物开创性地研发了宏基因组二代测序（mNGS）全自动检测系统，让基因检测进入了“傻瓜机”时代，自动化的好处是降低了对操作人员的技术要求，让基因检测项目更容易得到普及。除了自动化，杰毅生物的另一个竞争优势是“快”。感染性疾病瞬息万变，诊断所需要的时间长短关系到病人的生命安危，而传统的病原体培养技术，从采集标本到得到培养结果通常需要几天甚至一个月。基因检测技术的加入让找出病原体所需的时间大大缩短，只有更快、更准，对于诊断和治疗才更有意义。行业内一个感染性疾病病原体的基因检测往往需要2天以上，杰毅把常规检测速度做到13小时交付，极限检测速度压缩到7小时。实现自动化后，基因检测实验室所需要的空间也大大压缩。王珺介绍，杰毅的实验室仅需要20多个平方米，而其他的技术平台检测实验室一般需要100平方米以上的空间。小型化的实验室更有利于检测落地到医疗机构，让感染性病原的检测可以就近完成，进一步节省了诊断所需要的时间。今年全国两会期间，全国政协委员、中国工程院院士陈赛娟提出了关于大力推进基于“第二代测序”临床实验室自建项目开展的建议。陈赛娟院士的专业——白血病诊治，也要依靠基因检测技术来提高诊断准确度和发现新的治疗手段。如果医疗机构自建基因检测实验室，将为急性疾病的诊断和治疗争取到更多机会，也为临床科研提供了更多的便利。杰毅生物原创的自动化系统，为基因检测临床实验室在医疗机构内的落地奠定了基础，未来，“发热待查”的病人可能只需要在医院里做一个病原体的基因检测，就可以得到快速诊断并获得精准的救治。杰毅生物虽然成立只有3年多的时间，但500多人的团队中研发人员有120多人，这样研发团队规模在过去的中国创新企业里并不多见。今年5月，杰毅生物获批设立浙江省博士后工作站。过去的三年中，杰毅生物与北京协和医院、复旦大学附属华山医院、广州呼吸健康研究院、北京大学人民医院、北京大学第三医院、中国疾病预防控制中心等国内顶级医疗和科研单位建立了战略合作关系，在感染、呼吸、ICU、血液、神内等领域内，将近11个临床方向开展全国多中心的临床研究，并发表了专家共识、参与起草了相关产品的国家行业标准。这些现象再一次佐证，原创研发已经成为中国企业核心的竞争力。复旦大学附属华山医院与杰毅生物合作研究项目实验室。基因检测实际上是一个汇集了分子生物学、生物信息学、电子工程以及临床医学等多学科交叉的技术，而这些年迅猛发展的人工智能等技术也会很快与基因检测嫁接出新的成果。王珺介绍，杰毅生物从2019年创立之初就与阿里巴巴达摩院开展合作，基因检测借助人工智能将进一步提高生物信息分析的准确性以及实验室应用的自动化程度，未来只需要把标本放到实验室的窗口，接下去所有的工作就交给智能的机器去完成了。一系列的创新研发让杰毅生物迅速获得行业界的高度认可，杰毅生物也参与了多项国家重大科研项目。如牵头承担了科技部重点研发计划“新冠应急专项”、参与科技部国家重点研发计划“法匹拉维与托珠单抗组合的临床研究”；杰毅生物与浙江大学附属第一医院、浙江清华长三角研究院等单位合作的“新冠病毒肺炎快速诊断关键技术创新和中西医结合治疗策略应用”项目获得了“2021年中国产学研合作创新成果奖”。在行业内，杰毅生物今年6月入选“首届毕马威中国生物科技创新50企业”，入围中国健康产业“奥斯卡”——“2022体外诊断创新奇璞提名奖”，连续四年荣登“未来医疗100强系列榜单”。持续的创新能力是中国基因检测企业保持自己优势唯一的路径，这一批基因检测创新企业抛弃了过去部分中国企业执着于“仿照”“压低成本”的做法，愿意花更多的资源用于原创研发，继而赢得持久的竞争优势。王珺和钟杰2018年专程去美国，想看看基因检测技术的诞生地有什么样的前沿应用。他们发现，包括谷歌在内的科技企业都正在热衷于孵化基因检测相关的科创项目。他们的另一个发现是，在美国，基因检测在感染病原微生物诊断中的应用也是一个新生的热点，但美国在临床上的应用还不是很多。“我们发现在感染病原微生物领域，美国走得不是那么快。”钟杰说。杰毅生物当初选择的赛道，至今也还是基因检测领域的前沿领域，还有很多的需求等待着创新的技术和创新的服务去满足。在这个赛道上，中国的创新也许会走在其他国家之前。基因检测产业的未来被寄予厚望，很多创新应用正在被医生们用到疾病的诊断和治疗中，还有更多的应用会在未来几年来到我们的身边。有一些应用一定会超越我们今天的想象，就像倒回三年，谁能想象病毒核酸检测实验室能够在世界各地遍地开花。新冠疫情防控中全国各地建立的核酸检测系统，也可能给中国的基因检测行业带来深远的影响。胡文闯分析说，如今全国各个城市都建立了大规模的病毒核酸检测实验室网络，如此庞大的基因检测基础设施，在疫情退去后仍然可以延伸出其他的应用。当然，中国的基因检测产业也存在着自己的不足。胡文闯认为，医学研究已进入大数据时代，但中国还没有形成高质量的基因队列数据库，因此很多疾病的致病基因靶标的发现都只能参照欧美人的基因数据。这方面，中国正在逐步弥补不足。据胡文闯介绍，依托位于成都前沿医学中心的教育部“疾病分子网络前沿医学中心”，四川大学华西医院正与华大基因等行业龙头企业合作建立基因组测序公共平台，以满足各种临床医学项目的基因组测序需求。2021年，华西医院罕见病研究院“10万例罕见病患者全基因组测序计划”（GSRD-100KWCH）项目公布进展，这个项目计划5年内采集10万罕见病例建立生物样本库。此外，华西医院在今年正式启动国家精准医学产业创新中心的建设，大力推动包括基因测序技术在内的精准医学技术的研发和临床转化。杰毅生物也正在与多个机构合作，建立感染性疾病的基因数据库，为下一步的技术创新做了大量的基础性工作。“也许这些基础工作目前看并不会立即让公司获得效益，但长远看会帮助中国的基因检测行业获得持续性的发展动力。”王珺表示。“很少有人在一生中遇到技术迭代的机会，很多人一辈子也不会遇到一种技术本质的改变。我们这代人就幸运地遇到了基因技术的巨大进步，我们也很幸运地遇到了一批志同道合的人，所以我们一定要在这个领域做出自己的贡献。”王珺常常用这几句话鼓励公司里的同事，而这样的雄心壮志，也恰是中国基因检测领域一批年轻的创业者所秉持的信念。一种源自内心的驱动力，正在推动中国基因检测行业内的技术创新，这个新兴的产业阵营，正在蒸蒸日上，呈现出中国科创的崭新形象。
