今年3月，国家癌症中心（NCC）赫捷院士团队发布了最新一期中国癌症数据统计，数据披露2016年我国新发癌症病例达到了约406.4万例，新发癌症死亡病例241.35万例，显然癌症在我国仍然是一个重大的公共卫生问题，且已成为中国最常见的死因之一。随着靶向/免疫药物的不断出现，医疗改革带来宏观环境及人民对肿瘤预防诊治意识的提升，精准治疗的需求日益增大，基因检测技术作为精准医疗的“火眼金睛”，其市场需求也不容忽视。
国内基因检测行业现状
目前我国基因检测技术处于快速发展期，检测技术以分子杂交技术如FISH、PCR技术、NGS技术为主，其中NGS测序技术近年来发展尤为迅速，市场扩张势头也最为猛烈。随着测序技术的崛起，也分别在产业各游涌现了一批代表性的企业，其中上游原料及仪器平台诸如Thermofisher、illumina及华大智造，原料如安捷伦，凯杰，诺唯赞，翌圣等，目前还处于进口企业占大多数，国产替代进行时的阶段。中游产业为目前我国分子诊断产业最扎堆的部分，主要是肿瘤基因检测实验室，以及肿瘤基因检测试剂生产商，如北京泛生子，厦门艾德、广州燃石、华大基因、南京世和、金域医学等，下游主要是终端服务医疗机构。
中游产业集中 在中游产业中，正是由于基因检测产业在我国方兴未艾，新技术产品以什么形式服务于终端，目前没有完全统一的形式，目前看来，行业实践摸索出来的路径是以IVD和LDT两种模式共存服务患者。其中IVD模式是指基因检测公司通过研发肿瘤用药基因检测的体外诊断试剂盒及配套试剂仪器，向药监部门申请医疗器械的注册，获得注册证书后，产品以医疗器械的形式销售至医院，由医院在院内完成检测，出具报告给患者，成为医院常规检查项目。LDT模式即实验室自建方法，指医学检验部门自行开发验证的检测方法，LDT仅限所在医学检验部门内部使用，不得作为检测试剂出售给任何其它医学检验部门、医院及个人。 IVD和LDT两种模式之间，无论是从资质，监管，产品开发上市投入等方面都有很大的区别。首先从资质上看，LDT一般需要取得卫健委颁发的医疗机构职业许可证及相应检测项目的实验室技术验收合格证书，由地方卫生健康委员会监管，检测方法一般仅需数个月完成实验室内的技术研发验证即可投入使用，产品更新迭代速度很快。而IVD相比LDT的模式，却要困难许多。首先是IVD模式是通过实体产品形式销售至终端市场，产品上市之前，需要向药监部门递交详细的产品注册申报技术资料，申请注册证书，中间经历产品开发，研发验证，产品试生产，注册检验，临床试验，注册申报，技术评审，质量管理体系考核，生产许可申请等一系列有明确法规及相关技术性指导原则要求的工作和流程，即便一个较成熟的三类体外诊断试剂，一套流程下来也至少需要2年以上才获得通向市场的入场券。且产品一旦批准，想要更新迭代，需要申请注册变更，上述流程可能需要重新再来一遍。 产品转化，市场准入 对于基因检测类试剂，以NGS为代表的新技术转化为产品，相对会更耗时耗力，更增加了诸多的不确定因素，需要企业有非常强的研发实力与专业的团队，当然还有充足的资金支持。从国家药监局公开数据来看，2018年8月开始，国家药监局陆续开始批准NGS类的基因检测试剂盒，以广州燃石为例，其人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）于2016年9月产品完成研发验证工作并获得创新医疗器械的资格，在有绿色通道加持的情况下，仍然在2年后整个NGS行业才出现了伴随诊断第张一证书。在第一批NGS小panel试剂盒（来自广州燃石、天津诺禾致源，南京世和，厦门艾德）历尽“千辛万苦”获得上市许可后，药监部门在这些监管审批经验上，至今共批准了12个NGS小panel试剂盒，发展迅速。 在优生优育领域，苏州贝康2020年2月获得了以NGS为基础的PGS板块的第一张证书：胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒（半导体测序法），殊不知该产品2016年5月就获得了创新医疗器械的资格，历时近4年时间。同样的，北京中仪康卫于2016年7月获得创新医疗器械资格，历时近5年半的时间，于2021年11月获得第二证NGS领域的PGS证书，这也标志着胚胎植入前检测领域也将迎来规范化。 市场反馈 当然，任何技术领域，都是先有技术，后有相应的监管，因此像NGS这类复杂的新技术向产品转化时，在尚无标准可依的情况下实现时间较长是必然的，但却是一个不可或缺的过程。以现阶段NGS应用领域最深入人心的NIPT领域举例来说，这是一个典型的技术优势明显、临床急需但在快速发展期却乱象频生的案例。在NGS进入无创产前筛查之前，临床唐氏检测所采用的方法有血清学筛查和羊水穿刺两种。羊水穿刺是诊断的金标准，但创伤性强，且伴有流产风险，血清学筛查尽管也是无创型，但检出率和假阳性率都不尽如人意。基于NGS技术的NIPT诞生，可以说是满足了临床产前检测最迫切需求之一，于是在临床得到快速发展。这个过程中，越来越多的公司进入到行业，而各个企业检测流程，检测方法，检测标准不统一，中介机构多等等一度扰乱了NIPT的检测市场。2014年2月，国家卫生计生委和国家食品药品监督总局联合发布了“叫停”文件，高通量测序的临床应用开始走向规范化。停止服务、注册申报、要求企业进行临床试验、必须要按照药监局标准重新进行产品研发质量体系的建立。2015年国家卫计委下发高通量测序临床应用试点通知，8家第三方医学检验所及108家产前诊断机构获得试点资质，2016年试点正式取消，监管部门在经过一年小范围验证后，无创产前基因检测得以开始在全国开放。不可否认的是NIPT至今是NGS应用最为成熟，获益人群最多的领域，国家药监局至今共批准了7个基于NGS技术的胎儿染色体非整倍体检测试剂盒，并成就了头部企业如贝瑞和康，华大基因，安诺优达。可见科学严格的监管是一项技术能规范服务于临床的保障 监管之手 但成熟科学的监管需要时间来与技术发展保持同步，另一个NGS目前应用最为火热的领域是伴随诊断，自从2018年小panel产品上市以来，国内NGS企业也在积极的申报另一项NGS标志性历程碑产品，NGS大panel试剂盒，与国外技术发展路线如出一辙。我们简单梳理下路线：2017年FDA批准FMI公司的FoundationOne CDx作为LDT使用，2018年国内开始批准NGS小panel伴随诊断试剂盒，2020年1月，国内首个大panel试剂盒创新医疗器械公示，来自于南京世和。与此同时，监管方在已有监管经验的基础上，迈出了长远规范伴随诊断领域的脚步，2020年8月，国家药监局发布《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》，并于2021年12月正式发布。于2021年9月又发布了《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》,目前还没有正式发布，相信这一系列监管细则的出台，将会在接下来的时间里，为伴随诊断试剂开发企业提供一个较为明确的监管方向及标准，由企业按监管思路去实践，逐步实现伴随诊断产业规范化发展的目的。 相辅相成 那么既然LDT和IVD差别如此之大，投入比例严重不协调，产品上市周期天壤之别，为何基因检测产业里几乎100%的头部公司却是都选择了这种双轮驱动，LDT和IVD并行的业务模式，而不只依靠看似最直接，门槛较低的LDT模式？我们从LDT的具体运作方式来看，在LDT实验室所使用的试剂有两种方式，一种是自研自制自配，另一种是采购商品化试剂盒，但不一定有证。另外第三方医学检验所没有统一的质控体系，水平容易参差不齐。从这个角度来看，医学检验所开展的项目一方面没有使用有证医疗器械，一方面检测项目不一定是临检中心标准检测项目，且检测过程不易统一，使得LDT目前在我尚处于监管的灰色地带。而根据法规要求，医疗机构应当合规使用经过药监局批准的医疗器械开展业务，因此尽管IVD模式相对LDT模式来说，门槛高，风险大，但仍然挡不住根正苗红的优势，无法被LDT替代。 那么反向思考，既然合规性有要求，IVD是否应该完全替代LDT？临床上有相当一部分疾病属于少见或罕见疾病，因此很少有企业选择去冒险投入开发IVD产品，导至临床没有合规的试剂盒使用；二是医学研究的不断深入，诊疗指南更新速度之快，靶点的检测数目也越来越多，而一个有证的IVD产品研发申报速度显然赶不上这样的变化，这决定了临床使用LDT有着实实在在的需求，也有着不可撼动的地位，并且LDT是医学检验的开端。 行业春天 当然，LDT这一模式在监管法规相对完善的美国，其实很早就是合规合法的，并且有一套较完整的监管措施。2020年我国颁布的《医疗器械监督管理条例》（739号令）第五十三条规定：对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。这一条款是根据医疗机构研制体外诊断试剂的实际情况，借鉴国外监管经验，结合我国国情新增的条款，从行业母法的角度给予了LDT合规合法的支持。为推进该条款的顺利实施，随即2021年7月中共中央国务院发布了《关于支持浦东新区高水平改革开放打造社会主义现代化建设引领区的意见》，意见中第四条明确允许有条件的医疗机构按照相关要求开展自行研制体外诊断试剂试点。2022年全国两会期间，更有全国政协委员陈赛娟提交了：《关于大力推进基于“第二代测序” 临床实验室自建项目（LDT）开展的建议》的提案，提案建议在国家相关规定下，有步骤试点推进NGS检测在医疗机构临床应用，并应尽快开展临床实验室自建项目（LDT），解决医疗实践急需引进先进技术，但临床应用仍然受到限制的问题。国家卫健委临检中心主任李金明也曾在多次培训课程中提出如肿瘤体细胞突变NGS检测只适用于LDT的观点，原因同样是在于临床指南和检测需求的快速变化。可见的是LDT科学合理正规的应用需求第一次从国家层面开始正视，也许LDT的春天来了。 综合看来，笔者认为，不论是短期还是长期，在基因检测领域，LDT和IVD模式仍然将会是长期共存的局面，两种模式分别服务于不同的场景和用户，只是目前LDT亟待更进一步的细则出台规范，而IVD模式更期待的是监管要求的进一步成熟，企业对于监管细则的进一步理解和实施贯彻，双轮驱动的模式可能仍然是解决临床需求的最佳方式
