质谱临床检测——IVD百亿市场新兴领域

年医院旺盛的检测需求与IVD（in vitro diagnostic products，体外诊断产品）企业增长放缓形成鲜明对比，中低端产品同质化严重，竞争日益激烈。我们认为两类企业能在大浪淘沙中胜出，一类是优质渠道掌握者，一类是高新技术开拓者。质谱作为临床检测中逐步兴起的高端领域，代表后者的声音，未来有望为中国IVD市场注入新活力。

① 高端定量方法，国内有望率先服务端突破

质谱分析作为高端定量检测分析，在检测的灵敏度、特异性、分析速度、多指标同时检测等方面有非常强的优势，临床上可实现对部分传统检测方法的技术替代。由于核心专利、制造业工艺等原因，短期生产端仍以进口品牌为主，国产化率不足2%。类似于“基因测序”等高端检测设备，国内有望率先在服务端有所突破。

② 临床检测，125亿市场新兴蓝海

国内质谱的临床检测主要用于新生儿遗传筛查、维生素D检测、微生物诊断、药品检测等检测领域。对应市场空间分别为22亿元、76亿元、21亿元、6亿元。我们初步估计质谱的临床检测将会是一个百亿以上的蓝海市场。当前主流服务商包括金域医学、迪安诊断等传统医学诊断实验室龙头。由于其200-300万人民币高昂的购置成本与对数据积累的高度要求，预计国内最终将会形成是一个寡头垄断的市场格局。

③ 临床自建项目LDT有望打开更广阔市场

参考美国经验，质谱临床检测的发展离不开独立医学实验室（ICL）的崛起和临床自建项目（LDT）的完善。ICL规模化后具备采购昂贵设备能力，且通过连锁实验室实现样本的规模化；LDT则使得质谱的临床检测更加多元化，丰富检测项目。经过近10年发展，国内ICL已初具规模，未来LDT的逐步放开将为质谱临床应用市场打开更广阔空间。

质谱分析法，指的是将样品分子经过离子化后，利用其不同质荷比（m/z）的离子在静电场或磁场中受到的作用力不同而改变运动方向，使其彼此在空间上分离，最后通过收集和检测这些离子得到质谱图谱，实现分析目的一种分析方法。

质谱图，横轴表示单位电荷质量（m/z）；纵轴表示离子流强度，通常以相对强度（相对丰度）来表示。相对丰度以最强的离子流强度定义为100%，其他离子流以其百分比显示。质谱图的解析需要很强的专业读图能力，各大质谱生产企业也会提供相应的质谱数据库及解析服务。

国外核心技术的专利申请在上世纪80年代经历较大的爆发期。1912年J.J.Thomson研制第一台质谱仪用于辨别氖元素及其同位素，100多年内质谱的技术高度与运用领域得到不断提升。早年质谱仪主要用于同位素测定和无机物分析，40年代开始用于有机物分析；60年代首次出现气相色谱和质谱的联用（GC-MS），质谱成为有机物分析的重要方法。80年代随着计算机的加入，各类技术的升级，全球质谱得到了极快的发展，并在更广泛的领域应用。

质谱仪（Mass Spectrometry）一般由进样系统（Inlet System）、离子源（Ion Source）、质量分析器（Mass Analyzer）、检测器（Ion Detector）等四部分构成。其中，离子源与质量分析器是质谱仪的技术核心。不同离子源与质量分析器比较详见附录。

目前国产质谱与进口品牌仍存较大差距，特别是国际主流质谱生产企业离子源与质量分析器的核心专利，短期仍是制约国产质谱设备发展的关键因素。从全球主流质谱生产企业来看，沃特世、安捷伦、赛默飞世尔、布鲁克等在中国区均有专利保护。

生产端国产化水平较低，短期仍以进口品牌为主。相较于海外100多年的发展历史，我国质谱技术发展起步较晚，人才储备相对匮乏，直到2000年后才逐步开始质谱技术的积累。2006年北京东西分析仪器有限公司推出四级杆气质联用仪GCMS-3100是国内第一台商业化质谱产品。

目前国产质谱仪占有率相对较低，2016年抽样调查中LC-MS及GC-MS国产化率均不到2%。我们预计在核心专利到期或国产器械有较大技术突破前，国内质谱市场仍将以进口品牌为主。短期就医药临床检测市场而言，用于微生物检测的MALDI-TOF MS国内近两年有比较快的发展。

国内近两年MALDI-TOF质谱的生产在一定程度上有所突破，包括最早上市的毅新博创的clinTOF I以及近一两年的融智生物、安图生物、禾信仪器、东西分析等都陆续有产品申报或上市，我们认为类似于化学发光子领域的进口替代，国产质谱进口替代的顺利与否仍需市场检验。

全球质谱仪市场发展相对稳定，2016年预计设备市场53亿美金，至2021年预计复合增长率约在7.9%，届时将有望达到77亿美元市场规模。国内质谱设备市场尚处于发展初期，98%左右质谱仍为进口品牌，以海关数据估算2016年中国质谱仪市场约在4.5亿美元左右。

生物医药是质谱应用的第三大应用领域，约占6%，其他则主要用于环境、半导体等传统领域的检测。生物医药，特别是临床方面的检测，在国内仍处于应用开发的初期。生物医药常用的质谱仪类型主要有LC-MS/MS、GCMS、QTOF-MS/Orbitrap、MALDI-TOF，其中LC-MS/MS是临床检测的主要应用机型。

2008年Waters在国内上市的串联质谱新生儿筛查系统是CFDA批复的最早在临床应用的质谱仪，此后几年包括布鲁克、梅里埃、美国ABSCIEX等均在国内质谱临床应用方面开始布局。国内毅新博创、塞尔迪、意诚默迪等也在注册方面有一定突破，但截至目前国内临床质谱仍然基本以进口品牌为主。

相比传统的免疫检测，质谱检测在检测的灵敏度、特异性、分析速度、多指标同时检测等方面有非常强的优势，在新生儿遗传代谢病筛查、维生素及激素、治疗药物检测、微生物鉴定等领域均有较大的发展潜力，我们预计质谱检测市场初期将会是一个百亿以上的新兴市场，市场空间的进一步打开则需要类似美国LDT制度的支持。

新生儿遗传代谢病筛查——22亿元市场空间

遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导至的疾病。新生儿遗传代谢病筛查旨在早诊断早治疗，避免痴呆儿、缺陷儿等不幸发生。

美国医学遗传学会（ACMG）将54种遗传疾病纳入新生儿筛查项目。其中29种首要疾病和25种次要疾病，广泛使用LC-MS/MS进行筛查。

国内遗传代谢病享受补助的包括新生儿苯丙酮尿症（PKU）、先天性甲状腺功能减低症（CH），南方部分地区涉及先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G-6-PD）等。其他40余项检查均为自费项目，可根据家族遗传病历史选择检查。

质谱的一血多检优势明显，检测项目越多综合成本越低。传统新生儿遗传代谢病筛查多采用免疫方法学检测，一次仅可检测一种疾病项目，目前各地多采用的模式是在政府补贴项目基础上再根据家族遗传病史自选加项。目前国内遗传病筛查涉及40多项，考虑到决策的父母对家族病史并不甚了解的情况，如需做40多次检测，综合费用将高至500-1500元/人次。

质谱检测无需按疾病单病种检测，仅需一个样本即可完成对多个检测项目的筛查。目前各地市场仍处发展初期，检测项目有所差别，费用在200-500元/人次区间。短期相对于3-4项疾病的简单传统筛查，费用仍相对较高。但未来随着新生儿筛查检测项目的增多，操作和成本优势将越来越明显。

新生儿代谢遗传病质谱检测，22亿市场空间。2003-2013年期间国内年新生儿人数在1600万人附近波动，2016年国内新生儿人数1846万人，考虑二孩放开的冲击的持续影响，我们预计未来年新生儿人数在1800万人以上。2007年全国新生儿平均筛查率39%，2010年超过50%，我们预计2016年筛查率达到近70%。在质谱检测40%渗透率，300元/人均费用假设前提下，市场空间约22亿元，我们预计未来随着质谱检测渗透率的提升，潜在空间广阔。

维生素D检测——76亿元以上市场空间

维生素D是重要健康指标，国内检测尚未普及。维生素D是类固醇衍生物，又可细分为维生素D2和维生素D3，在人体内通过促进肠道内钙磷吸收、提高肾小管对钙磷吸收增加血钙浓度，并在血钙过低时，配合甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）促进钙磷从骨骼中释放。

长期维生素D缺乏会导至佝偻病、骨质疏松、骨软化等疾病，近年研究也表明维生素D缺乏与肿瘤、高血压、糖尿病等并发症有一定联系。定期检测维生素D水平对疾病预防有重要意义，部分欧美国家已将维生素D纳入常规体检。

质谱法是维生素D检测的金标准。体内维生素D2和维生素D3经血液循环转运至肝脏，在肝酶作用下转化为25-羟基维生素D（25（OH）D），再转运到肾脏，第二次羟化成1,25（OH）2D。人体内维生素D2含量相对较低，传统方法如放射免疫、竞争蛋白结合法、化学发光法等通过检测血清25（OH）D总量测试体内维生素D总量，特异性及抗基质干扰能力差，无法做到同时检测25（OH）D2和25（OH）D3，因此无法准确反映维生素D情况，这也是国内维生素D检测未广泛开展的主因之一。串联质谱法是目前全球公认检测维生素D的金标准。

维生素D检测适用广泛，质谱检测76亿元以上市场。

检测适应症广泛。理论上与维生素D相关联的疾病或潜在疾病均需要维生素D的检测，主要包括：1）骨量丢失或高风险患者，包括骨质疏松、骨软化或佝偻病、骨折、近期伴跌倒的老年人；2）内源性维生素D生成不足，包括长期卧床、日光照射减少或深色皮肤人群；3）维生素代谢不正常患者，包括肥胖患者、怀孕和哺乳期、激素治疗、吸收不良综合症、肝功能衰竭、肉芽肿、慢性肾病患者和肾移植患者。

质谱检测市场76亿元以上。实际操作过程中维生素D的检测以围产期妇女、新生儿、中老年人为主。传统维生素D检测依据不同等级医院与方法学，费用在100-200元。我们假设维生素D检测费用150元/人次，围产妇女、新生儿、60岁以上老人渗透率分别为40%、40%、5%。则维生素D的质谱检测至少76亿人民币以上市场。

微生物诊断——21亿元市场空间

微生物诊断指的是通过病原学和药物敏感性分析为临床传染性疾病的预防、诊断、治疗与疗效观察提供依据。传统微生物快速诊断包括三种方法：

1）样品的直接检测，例如PCR检测；

2）菌体富集后检测；

3）分离培养后检测。

几分钟出结果，时间优势明显。由于传统的检测方法需要菌种的筛选、培养等过程，实验时间需要数天不等，耗时耗力，且实验操作较为繁琐。质谱法的微生物检测在等候时间上有非常明显的优势，且一次实验可同时多个样本检测，准确率与检测通量均有大幅地提升，未来替代空间广阔。

21亿元技术升级替代空间。2016年国内微生物检测试剂市场约13亿，参照金域医学披露的分项毛利率，我们预计行业微生物检测毛利率约在35%，则2016年微生物检测市场约20亿元。考虑到质谱检测未来的渗透率提升（30%）及一倍左右的价格因素，我们预计2020年质谱的微生物检测市场约在21亿元左右。

药物检测——6亿元市场空间

药物检测（therapeutic drugmonitoring,简称TDM），即治疗药物检测，是指在临床药物治疗过程中，观察药物疗效同时，采集血药浓度（或尿液、唾液等），结合药代动力学和药效学，优化给药方案，达到满意疗效和避免毒副反应的目的。

质谱法是精度最高的血药浓度检测方法。血药浓度是TDM的主要参考指标，目前血药浓度检测的主要方法有光谱法、免疫法、色谱法、质谱法等，其中质谱法可理解为是色谱法的升级，即质谱作为分析器处理色谱层析后的样品。相比于传统方法而言，质谱法是更为灵敏与精准的检测方式，同样的对于前期的设备投入与人员的操作要求都比较高。成本因素是其大范围推广的最主要原因。

理论上需要进行TDM的药物主要有，1）治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物；2）药代动力学个体差异大的药物；3）非线性动力学特征的药物；4）长期实用且不容易很快判断疗效的药物等。

国内TDM发展仍处于初期阶段，现有临床指南可借鉴的有2011年《AGNP精神科治疗药物监测共识指南：2011》明确的128个精神类药物；2015年中华医学会分会临床药理学组《儿童治疗性药物监测专家共识》确定的15种药品等。

6亿元市场空间。我们预计国内精神类质谱检测市场约5.4亿元，器官移植免疫抑制用药质谱检测市场约300万，加上其他小类用药市场总计约6亿元。计算如下：

精神类市场5.4亿元。2014年，国家卫计委登记在册严重精神障碍患者约429.7万人，预计至2016年达到450万人，假设每年服药周期3次，每周期检测4次，每次费用100元，质谱检测渗透率10%，则市场5.4亿元。

器官移植市场300万元。中国人体器官捐献管理中心截至2017年11月底，共实现器官捐献1.46万例子，预计全年1.5万例子，假设每年检测20次，每次费用100元，质谱检测渗透率10%，则市场约300万元。

美国质谱临床检测的发展离不开独立医学实验室和临床自建项目LDT的发展。一方面，临床实验室管理法规逐步成熟下，独立医学实验室连锁化提速，规模效应带来的不仅是购买高价高端检测设备的可能，同时也为其带来大量的连锁检测样本；另一方面CLIA开放临床实验室自建项目LDT，使得质谱在更广阔领域进行临床检测成为可能。

美国独立医学实验室大发展。美国主要有3类实验室负责医学检测，即诊所附设实验室（Physician officelaboratory，POL）、独立医学实验室（Independent Clinical laboratory，ICL）和医院内部实验室。其中POL及诊所医生所附设的小型实验室，后两者独立医学实验室和医院内部实验室为大型实验室，具备临床质谱LDT实力与能力。

POL实验室数量相对稳定，伴随1988年新版《临床试验改进法案》的颁布，实验室管理日趋标准化下，以独立医学实验室为代表的非POL实验室发展迅速，Quest及Labcorp等美国独立医学实验室通过连锁化扩张迅速，至2017年底约占到美国医学检验市场的近40%市场份额。

规模化使得购置高端设备成为可能。规模化不仅是降低采购成本压力，更使得样品的规模化收集成为可能。我们对200万左右的质谱进行投资回报情景分析，假设5年折旧，5年后残值为0元，每年人工、耗材、设备维护等运营成本5万元/年，单项目收费100元。则5年投资回本所需的样本量至少4500个。考虑到设备研发周期在3年左右，若3年后设备淘汰，则每年需要近7200个样本。就单一项目而言，一般二级医院有较大的样本压力。独立医学实验室的发展为质谱的临床应用提供可能。

临床实验室自建项目（Laboratory DevelopedTest，LDT）定义。美国临床病理学会（ASCP）对其定义为：实验室内部研发、验证和使用，以诊断为目的的体外诊断实验。LDT仅能在研发的实验室内使用，可使用购买或自制的试剂，但这些试剂不能销售给其他实验室、医院或医生。LDT的开展不需要经过FDA的批准。经FDA批准的商业化试剂盒或检测系统，在临床实验室进行了任何方式的修改，也必须遵循所有适用于LDT的管理规则。欧洲没有明确的LDT概念，更多的是以inhouse试剂形式体现。

LDT的兴起一定程度上适应精准医学检测的发展。医学的发展经历两个历史性蜕变，第一个是循证医学的建立，对传统医学的系统性修正；第二个是精准医学的建立，对循证医学进行个体化补充。转化医学和个体化医学逐步成为现代精准医学的动力，临床实验室自建项目LDT以分子、基因、蛋白组学技术为基础，为部分高端技术从实验室走向临床应用提供可能。

美国LDT的发展最早起始于于1967国会颁布的第一部实验室管理法案《临床试验改进法案》（67版CLIA）。满足CLIA资质的实体（主要是实验室），独自设计、制备和使用的IVD产品即为LDT最初原型。1988年国会为顺应实验室发展要求，对法案重新修订，即为现行的88版的CLIA，医疗保障服务中心CMS负责主管，食品药品管理局FDA和疾病预防控制中心CDC协助。1990-2015期间，FDA逐步加强对CDT行业的监管，并完善相应的管理规范。

LDT制度下，美国临床质谱检测发展迅速。2017年美国用于临床检测的质谱仪接近3000台，其中约45%用于药物浓度检测，约40%用于小分子标志物检测。而主要用于小分子标志物检测的LC-MS近两年表现出非常强的增长趋势，2010年用于临床检测的LC-MS约50台，至2017年我们预计在700台以上。

国内独立医学实验逐步成熟。包括迪安诊断、金域医学等在内的国内独立医学实验室经历了较快的快速扩张阶段。如迪安诊断2010年仅8个实验室，至2017年预计将增加到33个；金域医学2010年仅14个，至2017年预计增加至35个。国内独立医学实验室的逐步成熟使得实验室购置高端设备，并在覆盖医院范围内开拓新项目成为可能。

国内ICL陆续开展临床质谱。包括金域医学、迪安诊断、达安基因、华银健康、和合医学等国内第三方独立医学实验室在近年陆续开展质谱的临床项目。如金域医学较早地开展维生素D产品的检测项目；迪安诊断与美国AB Sciex设立合资公司，并引进美国海归人才计划主攻临床检验及代谢组学领域；达安基因参股的可力梅塔则专注于质谱检测领域。

静待LDT制度突破，打开质谱临床更大空间。相比美国较为成熟的市场，由于国内缺乏相应的LDT机制，临床质谱更多聚焦在相对成熟市场。2017年我们预计国内用于临床检测的质谱仪不高于350台，其中约70%用于新生儿筛查，20%用于维生素的检测，且维生素D等检测尚处于推广早期，市场需要培育时间。2017年国内用于临床检测的LC-MS约120台，虽然距美国市场仍有较大差距，但相较于2010年不到10台的使用，市场已经有了较大的拓展。

政策处试探发展阶段，整体趋势向好。目前国内政策层面对质谱检测的临床应用仍处试探阶段。类比传统Car-T技术、基因测序等创新技术在医学领域的应用，“一管即死一放则乱”仍然是政府面临的两难，我们预计质谱的临床检测同样将经历一个“管”“放”逐步磨合的过程。

CFDA近两年就质谱在临床检测方面的应用已有所放开，卫生部对新生儿疾病筛查规范推动MS-MS的应用；国家质检总局与国标局对Maldi-TOF MS通则的制定则在一定程度上推动了其在微生物检测领域的发展。

质谱临床应用空间的进一步打开，我们仍需持续关注LDT制度的放开与物价部门的态度。对于质谱未来的临床应用管理，我们预计大概率仍将由CFDA负责设备的注册审批与管理，并由其他部委协助其发展。其中中华医学协会对LDT认证指南制度的进度/广度以及CFDA对期开放程度将直接关系到未来质谱临床应用市场的想象空间；而物价局在基于医保困境下对新技术推广的支持仍将是限制其实际应用领域不得不考虑的因素。整体趋势向好，具体影响还需要后续观察。

来源：分析测试百科网