来源： 中国医疗器械信息2022年07月19日 15:26
质量控制是为达到质量要求所采取的作业技术和活动，通过监视质量形成过程，消除质量环上所有阶段引起不合格或不满意效果的因素。其目标在于确保产品或服务质量能满足要求（包括明示的、习惯上隐含的或必须履行的规定）以达到质量要求，获取经济效益。对于体外诊断（In VitroDiagnostic，IVD）试剂产品来说，包括新产品在设计开发阶段基于市场需求、临床需要的小样制备及性能验证；注册申报阶段批量的样品试生产；最终的成品包括根据既定的性能指标要求进行的检验以及产品上市后的质量回顾在内的各个环节，均影响到产品上市后的安全性和有效性。以上环节中对人、机、料、法、环的具体要求即构成了该产品有关质量控制的基本链条。
如何保证待上市的IVD试剂产品的质量？如何对产品上市后的质量进行持续的、可追溯的监控？拟解决以上问题，企业需对产品全生命周期的不同阶段进行控制。其中成品检验和留样检验是质量控制的整个链条中必不可少的重要环节。这些过程控制的失效会直接影响到上市产品的性能指标，影响诊断结果的准确性和可靠性，进而影响临床辅助诊断质量，同时对医疗机构精准诊疗、患者安全以及合理用药/治疗也会产生重要影响。
1.有关体外诊断试剂成品检验及留样检验的法规要求
新修订的《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）[1] 已于2021 年6 月1 日起实施。《新条例》中也进一步强调了质量管理的要求，如：“第三十条 从事医疗器械生产活动应该具备：（二）有能对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备”；“第三十三条 医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、产品放行、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定”；“第三十五条 医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求”以及第八十六条有关罚则条款的第一条就是“生产、经营、使用不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械”。《医疗器械生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第7 号）[2] 第七条也明确要求“从事医疗器械生产，应当具备以下条件：（二）有对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备”。在我国，按照医疗器械管理的体外诊断试剂是指包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。IVD试剂产品作为国内医疗器械的重要组成部分，相关法规文件对其质量控制环节也做出了明确要求。除了上述提到的通用性上层法规文件之外，在实施层面上，国家药品监督管理局依据IVD试剂的产品特性，陆续出台了《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5 号）[3]；《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》[4] 和《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》[5]。为指导医疗器械生产企业按照经注册或备案的产品技术要求做好质量管理，总局又组织制定了《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》[6] 并予以发布。综上，一个待上市的IVD产品的质量稳定性需要从产品的最初设计、样品的稳定试生产、过程检验、成品检验以及产品上市后的留样稳定性考察等质量环上的各个环节综合进行控制并保证，而成品检验及留样产品的稳定性考察即构成了产品全生命周期中有关质量控制的关键控制点。
2.成品检验的关键控制点
成品检验是指对完工后的产品进行全面的检查与试验，保证成品的性能符合相关要求，保障成品的有效性。成品检验是IVD试剂产品上市前质量控制的关键步骤，企业应从人员的职责及培训；设备的安装、使用及维护；规范性文件的输出及记录的可追溯性等方面进行控制。具体来说，成品检验的关键控制内容可以概括为以下几点。第一，企业应配备适当的人力资源，尤其需关注成品检验的具体操作人员及最终产品上市前的放行人员。应明确质量管理部门及相关人员的职责、权限，成品检验操作应由经任命、具有相关专业知识背景和实践经验并经过岗位培训的人员完成。对于质量负责人及产品放行人，企业应关注其履职能力。第二，企业应根据具体产品特性及生产规模，设置相适应的检验场地，配备与成品检验相符合的检验设备，并对该设备进行定期能力验证及日常管理。对于需计量的设备应制定定期计量计划，保证其计量审核的符合性。对于出厂检验涉及多台设备的应考虑设备间的差异对检测结果造成的影响。为符合质量体系运行的可追溯性，应保留主要设备的使用记录及维护保养记录，保证设备的可适用性。第三，企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求、产品交付要求、企业内部控制标准等制定成品检验规程。成品检验规程应当确定成品需要实施常规控制的验证/确认/监视/测量/检验/试验程序与要求，确保每批成品都符合接收准则。接收和拒收及其相关处置措施都应予以记录[6]。成品的检验规程至少应当明确成品的名称、规格型号、验证/确认/监视/测量/检验/试验项目和方法、适用的仪器设备和器具、抽样程序、抽样方案、接收准则、引用标准/ 引用测量程序和相关记录等内容。抽样方案应当具有统计学依据，应当对统计推断的置信度进行分析，确保抽检的样品具有代表性[6]。成品检验规程的内容原则上应当覆盖已注册或者备案的产品技术要求中需要常规控制的检验项目和检验方法。不能覆盖的，应当在成品检验规程中予以说明。必要时，应当给出经过确认的替代解决方案[6]。总的来说，企业应确保制定的成品检验规程、具体作业指导书与法规批件的一致性；作业指导书的可操作性及制定的检验规则的合理性。第四，最终形成的成品检验报告应满足基本的可追溯性要求，报告中应至少包括检验用样本信息、配套试剂及耗材信息、设备信息、操作人员等。每项性能指标的检测均应保留原始的检验记录，并与检验报告中的项目、结果一一对应。第五，企业应根据产品技术要求等法规批件制定校准物质的溯源程序文件，应关注因使用不同批次的较高级别参考物质赋值可能对产品造成的影响，制定内控的偏差接收标准并保存适用情况下的评价报告及原始记录。第六，企业应当建立并实施成品放行程序，明确成品放行条件、放行批准要求。成品放行前至少应当符合以下条件：完成所有规定的工艺流程；规定的批生产记录完整齐全；所有规定的进货、过程、成品检验、验证等质量控制记录完整齐全，结果符合规定要求，检验/ 试验/ 验证/ 确认人员及其审核、授权批准人员均已按规定签发记录[6]。
3.留样检验的若干要求
产品留样是指生产企业按照规定保存的、用于质量追溯或调查以及产品性能研究的产品样品，对该类样品定期进行性能检验及质量稳定性回顾评价有助于在医疗器械产品质量追溯、不良事件调查中查找问题、明晰事故责任，也可为确认或修改产品技术指标提供数据支持。首先，企业应制定留样管理制度，以明确留样目的、留样样品、留样观察要求及留样比例/ 数量等内容。IVD试剂产品根据产品特性、工艺特点及临床应用，其留样目的基本分为三类：用于产品质量追溯；用于产品原材料质量追溯；用于稳定性研究。用于留样的样品应当满足以下基本要求：样品必须是经检验合格的产品；应当是从成品批次中随机抽取的、已完成全部生产工序且能够代表被取样批次；包装形式应当与上市销售的形式一致；应当明确留样样品的型号规格。用于存放样品的留样区域应满足以下基本要求：留样区域应相对独立、足够存放样品；原则上，存放条件应与成品一致；留样区域应配备满足产品质量特性要求的环境监测设备，定期监测并保存相关记录。留样比例/ 数量原则上由企业自行确定，应至少能支持一次质量可追溯检测。对于特殊用途的留样，如新工艺研究、有效期延长，应单独进行留样，不影响质量追溯检测。企业应当根据不同的留样目的，明确留样检验/ 留样观察的频次/ 周期，一般来说，留样观察时间应当不少于产品有效期。对于稳定性研究用留样，可适当延长留样观察时间或增加观察频次。企业应当明确留样检验/ 留样观察的项目、检测方法及判定标准，并具备相应的检验能力。留样检验/ 留样观察过程应形成相应的记录，至少包括：留样台账、留样检验/留样观察记录及报告。检验/观察记录及报告中应明确留样批号、检验/ 观察日期、检验/ 观察人员及检验/ 观察结果等。留样期满后应当对留样检验/ 留样观察报告进行汇总、分析并归档，以评价产品质量，考察产品质量的稳定性。检验/ 观察过程中发现检测项目不合格时，应当依据相关制度进行处理并分析查找不合格原因。对于留样期满后、留样检验剩余的样品，企业应当按照相关制度予以处理，防止留样样品的非预期使用。
4.常见问题
结合日常的现场体系核查汇总数据来看，《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场指导原则》[5] 共十一章节，其中涉及“第八章 质量控制”章节的不合格项在日常体系核查中已经占较高比例（见图1）。
针对第八章的具体条款，不合格项的分布也具有显著的差异性，主要集中在*8.3.1、8.7.1、8.10.1 等条款上（见图2）。
综上所述，IVD试剂生产企业存在的共性问题可以大致总结为以下几点。第一，规范性文件制定的合理性和实际操作的符合性问题，如：成品出厂检验规程中的检验指标未覆盖经批准的产品技术要求或检测方法低于产品技术要求，且未对以上差异进行评估或控制；未制定出厂检验或留样检验的检验规则；留样检验规程中未明确不同目的留样的样品数量、检验周期及检验内容等；未制定检验用企业参考品的配制、定值等过程的作业指导书；产品上市前的实际放行流程与放行相关规定不一致。第二，具体检验记录的可追溯性问题，如：检验报告中未记录“准确度”检测使用的企业参考品批号；未记录“线性范围”检测使用的高浓度/ 低浓度血清样本的信息；未记录“批内精密度”检测使用的血清样品的具体信息（包括：批号、标示值等）；参考物质（尤其是企业自制的内部校准品）的台账信息不完整（如缺少主要技术指标、溯源途径等）；用于配制检测用样品的人源性样本清单上记录信息不完整（如样本原始编号、样本临床信息等）。第三，相关验证工作的不足，如：目前供采购的国际标准品或国家标准品大多数未明确具体有效期，企业内部一般会自定义其效期，但部分企业缺少相应的验证性数据支持，如：未制定相关参考物质复验的周期；企业自定义一级参考品有效期为2 年，但未能提供有效期验证资料。
5.小结
随着国内生物医药技术平台的突飞猛进发展，整个国内诊断试剂产业不断完成技术突破和创新，进口试剂及诊断仪器的垄断地位正在被民族产品逐步打破，国产IVD试剂产品质量的可靠性和稳定性是拓展广阔市场前景的基本条件。企业应根据产品特性、方法学平台、临床使用的实际需求及法规要求，对不同产品制定合理的成品检验及留样检验要求，以确保上市产品的有效性和安全性，并定期进行质量回顾性评价及分析。
参考文献略
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